Os 12 Macacos foi inspirado no curta-metragem francês La Jetée.
Apesar de inspirado por clássico curto, La Jetée, de Chris Marker o diretor Terry Gilliam não o tinha visto quando filmou.
Embora nunca tenha sido dirigida diretamente no filme, o script e parte do material promocional revelam que as cenas no futuro ocorrem no ano de 2035.
O Exército dos Doze Macacos é inspirado por uma passagem no romance de L. Frank Baum, "O Mágico de Oz", na qual o Rei Nome e Kiki Aru convencem 12 macacos que eles terão uma fonte infinita de alimentos se eles se tornarem soldados humanos para eles.
Brad Pitt recebeu um cachê moderado, pois fechou contrato para esta produção antes dos lançamentos de Entrevista com o Vampiro, Lendas da Paixão e Seven - Os Sete Crimes Capitais.
O diretor Terry Gilliam fez uma lista das manias de Bruce Willis para que o ator as evitasse durante sua atuação.
As cenas no manicômio foram filmadas no leste da Penitenciária Estadual, uma prisão, agora não utilizada na Filadélfia.
Em uma cena em que Cole está tirando sangue de si mesmo, a sombra de um hamster em uma roda de hamster pode ser vista na parede. Esta cena, normalmente, seria filmada em 5 minutos, mas levou um dia inteiro porque o hamster não se movia, e Gilliam é um perfeccionista que insistiu que até o detalhe devia funcionar como pretendido. Depois todo o perfeccionismo de Gilliam a produção apelidou de "o Fator de hamster".
Um clipe rápido de O Enigma de Andrômeda com um macaco nos estertores da morte, é visto na televisão durante uma reportagem sobre a crueldade de usar cobaias animais em pesquisas médicas.
Perto do fim do filme Cole e Railly estão assistindo Um Corpo Que Cai. A cena que é mostrado fortemente influenciada pelo filme La Jetée que inspirou Os Doze Macacos. Há também uma versão de que o mesmo cenário mostrado em La Jetée.
Terry Gilliam tinha medo de que Brad Pitt não fosse capaz de fazer discurso, nervoso e rápido. Ele enviou-o para um treinador de fala, mas no final ele só precisou tirar cigarros de Pitt, e ele fez o papel exatamente como Gilliam queria.
Olhando para os corpos no rescaldo de uma luta Bruce Willis diz: "Tudo o que vejo são gente morta". É claro, "Eu vejo gente morta" é a frase mais famosa de O Sexto Sentido de 1999, estrelado por Bruce Willis.
Durante todo o filme, os macacos reais aparecem na câmera. Desde "macaco e um sanduíche de carne assada" até animais de zoológico. Algumas pessoas sugerem que 12 macacos diferentes aparecem no filme.
Quando Cole acorda no futuro, para os médicos cantando "Blueberry Hill", a pintura acima dele é "Vale do Yosemite", de Albert Bierstadt.
De acordo com a lista do elenco, o misterioso homem de idade com a voz grossa é inserido como Louie e não Bob.
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